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波立维的研发故事

2018年6月14日 / 119次阅读
医药行业知识

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看完这个故事,我更感兴趣的是,信立泰当年是基于什么样的考虑和逻辑,选择了仿制波立维!

 

2001年,小布什当选美国总统,成为美国历史上第一个“总二代”,他的竞选伙伴,出任副总统的是共和党的老牌政治家迪克·切尼。

切尼曾在老布什总统的内阁中任国防部长,参与策划了著名的“沙漠风暴”和在巴拿马捉拿诺列加将军等重大军事行动,深受老布什的赏识。如今很强势地重返美国政坛,全力辅佐资历尚浅的小布什,经受了911等震惊世界的重大危机性事件的考验,并在次届大选中协助小布什连任成功,再次出任总统和副总统。

在任副总统的8年期间,切尼给公众留下了老谋深算、强硬保守的印象,被舆论界评为美国历史上最有影响力的副总统。但是鲜为人知的是,任职副总统这8年,切尼一直怀揣着一封上任之前就写好了的辞职信。

行事缜密的切尼在当选之后,发现了美国宪法的一个缺口。如果副总统还活着,但失去了工作能力(incapacitated),宪法中没有任何规定允许该人离职。因为有过三次心梗的病史,切尼担心这件事可能会发生在自己的身上,所以写下了这封前所未有的辞职信,交给他的律师保管。

37岁那年,切尼在参选国会议员期间不幸发生了第一次心梗,后来在1984年和1988又发生过两次心梗,做了搭桥手术。2000年总统大选,小布什宣布切尼为竞选伙伴后,他的健康问题就成了舆论界的热门话题。大选刚结束,佛罗里达州计票出现异常,一时间无法确定结果。州最高法院裁决允许一些郡重新进行人工计票,这个不利于小布什和切尼的坏消息传出不久,切尼因第四次心梗住院治疗。医生给切尼的心血管安装了支架,两天后出院时,切尼本人向媒体表示很快就可以恢复日常工作,同时还透露了他将继续服用波立维(Plavix,氯吡格雷),降低未来心梗的风险。

经联邦最高法院的裁定,小布什成功当选为美国第42位总统。有过4次心梗的切尼不敢大意,在出任副总统之前写下了上面提到的那封秘密的辞职信。

以波立维为主的手术后治疗用药,让切尼能带着颗有过四次梗塞的心脏,成功历任了8年“多事之秋”的美国副总统,用他自己的话说是 “一个不小的奇迹”。毫无以问,以氯吡格雷为代表的抗血小板凝聚的药物的出现,使得心血管疾病尤其是缺血性心脏病的治疗发生了根本性的改变,像切尼这样“奇迹”正越来越多地发生在我们的周围。

“歪打正着”的小众新药

波立维的研发是基础研究和临床试验之间相互推动的范例,与我们对血小板凝聚的分子机制以及它跟心血管事件相关性的认识大致是同步的。

1972年,赛诺菲决定做镇痛抗炎药物替诺立定(Tinoridine)的仿制药(千万别以为大公司就不做Me Too。)。替诺立定属于一类被称为“噻吩并吡啶(Thienopyridine)”的化合物,稳定性不好,所以赛诺菲的项目组认为有改进的空间。

他们合成了一大堆噻吩并吡啶类的衍生物。因为当时还没有微型的高通量的筛选,连细胞水平的筛选都很少见,所以这些衍生物的合成都是克数量级的,费工费时。但是做好之后,几乎所有衍生物都可以直接在小鼠或大鼠的疾病模型上进行体内(in vivo)或离体(ex vivo)的测试,而且只要手头上有的动物疾病模型(一共没几个)都可以去试试看。

现在回过去看也真是够奇葩的,当时那个项目团队合成的所有噻吩并吡啶衍生物里,竟然没有一个显示出了有意义的消炎或镇痛作用,但是阴差阳错,其中有几个意料不到显示出了的抗血小板凝聚的效果。

这在当时充其量只能算是一个小小的惊喜,因为血小板凝聚还没有跟血栓形成和心血管事件挂上钩,医学界的主流意见认为血管痉挛是动脉粥样硬化临床并发症的主要原因,所以也没有制药公司在那个时候专门去寻找新的抗血小板药物。

既然“歪打正着”地发现了,抗血小板药物在当时还是有一定开发价值的,比如患者在接受体外循环的心脏手术中或在进行血液透析时,他们血液与一些人造表面的接触会导致血小板凝聚,产生血栓并发症。所以项目组挑选出了其中最好的一个进行了临床开发,于1978年在法国以噻氯匹定(Ticlopidine)的药品名上市,成为仅用于限制性的临床适应症的小众新药。

脱颖而出的波立维

噻氯匹定被提名为临床候选药物之后,赛诺菲的项目组还在继续合成噻吩并吡啶衍生物,试图在动物实验中获得活性/毒性比更高的的第二代抗血小板药物,因为有少数患者在服用噻氯匹定后出现严重了的血液疾病,包括白细胞降低,血小板减少,粒细胞缺乏,和全血细胞减少,这些可能危及生命的不良反应在随后的大型临床试验和上市后的药物跟踪研究中得到确认和量化。

与此同时,医药学界对血小板和血小板抑制剂治疗在动脉粥样硬化性疾病中的作用产生了浓厚的兴趣,原因是阿司匹林对心血管的保护作用在临床研究得到了初步的证实,而阿司匹林可能的靶点之一很可能就是血小板!

项目组总共合成了一千多个噻氯匹定的类似物,在动物模型中测试其抗血小板和抗血栓形成的作用,其中有8个化合物进入了临床一期,在健康志愿者身上进行了测试,只有最后一个代号为PCR4099的试验药物显示出了比噻氯匹定更高的药效和更好的耐受性。进一步的II期临床研究证实了其对先前已经又发生过血栓事件的患者有强大的抗血小板凝聚作用。

与此同时,血小板凝聚在动脉血栓形成中的作用已被业界广泛接受,为许多抑制血小板功能的药物提供了理论基础。在各种动脉血栓形成模型中,PCR4099表现出了与服用剂量相关的抗血栓活性,比噻氯匹定更有效,是阿司匹林活性的100倍左右。

PCR4099是外消旋体(一对镜像对映体的等量混合物),其中右旋的对映体具有抗血小板和抗血栓形成作用,而无活性的左旋对映体在动物试验中的耐受性较差。因此,他们终止了对PCR4099的临床研究,从1987年开始进行右旋对映体的开发,经过10年的临床研究之后,这个右旋对映体被命名为波立维(Plavix,亦称氯吡格雷,Clopidogrel),1998年在全球上市,用于缺血性心血管事件的二级预防。

在一项名为“CAPRIE”的III期临床试验中,对超过19000例动脉粥样硬化症患者的研究结果显示,波立维在降低缺血性卒中、心肌梗塞、或血管性死亡风险方面比阿司匹林更有效,可广泛用于预防致命或非致命的全身性缺血事件。CAPRIE研究结果还显示,波立维的整体安全性至少与中剂量阿司匹林相当,为波立维成为重磅大药铺平了道路。

人算不如天算的重磅大药

如果你认为波立维一出世就是个重磅大药,那可就大错特错了。

它还在临床前开发阶段,就出现了一大堆可能的问题,并不被看好。首先,它的作用机理还不清楚,但是肯定跟已知的抗血小板药物(比如阿司匹林)不同,这种不确定性增加了临床开发的盲目性和风险;其次,氯吡格雷在体外是没有活性的,几乎可以肯定是一个前药(Prodrug),必须经过肝脏的代谢才能生效,是哪一个代谢酶的作用,代谢产物又是什么结构都不知道,这又增加了药物相互作用的风险和患者人群的多样性对药效的影响;还有,波立维对血小板的抑制是不可逆的。

虽然也有成功的例子,但是许多药物开发团队还是不愿意开发不可逆的“共价药物”,其中的一个原因是如果由于过度的药理作用而发生严重不良反应(例如用抗血小板药物引起的出血)并且没有办法(例如解毒剂)可以立即中和药物的作用,持续的效应也许会对身体造成永久性的破坏。更令人不安的是这些活性代谢物大多数是非选择性的,很有可能跟其他细胞和/或循环大分子,例如DNA或蛋白质,发生反应,从而导致特发的毒性。

如果用今天的评判标准,波立维大概连成为临床候选药物的资格也没有,但是当年没有这么多“规则”,波立维不但成为候选,还进了临床,表现出很好的药效和耐受性。2000年,在项目团队的不懈努力下,那个产生药效的神秘代谢产物终于浮出水面,被分离和表征,其血小板靶标在2001年被克隆并确任为ADP的P2Y12受体,而涉及波立维活性的代谢酶一直到2011年才被确认。换句话说,在小众的噻氯匹定发现后的30年,大牌的波立维合成后10多年,这两个有代表性的抗血小板药物的作用机制才得以阐明。

波立维的应用在临床研究的指导下,一方面证实了血小板在冠状动脉血栓形成中的关键作用,另一方面也证明了抗血小板药物在治疗急性冠状动脉综合症中的益处以及作为冠状动脉介入治疗和冠状动脉溶栓的辅助用药的作用。进一步的临床研究还显示,波立维与阿司匹林的联合用药有很好的协同作用。

累积起来的临床数据最终导致了医药界的共识,充分肯定了以波立维为代表的抗血小板药物积极作用。多年来,它一直是世界第二畅销药物,仅在2010年就有超过90亿美元的全球销售额,挽救了无数心梗患者的生命。

远离心脏病的健康生活

缺血性的心脏事件长期以来一直是人类的“头号杀手”。在广大医药科研人员的不懈努力下,在过去的20多年里,发达国家和地区的心梗死亡率是持续下降的。但是根据2016年度中国心血管病报告,中国城乡急性心梗患者的死亡率却仍旧呈上升的趋势,应该引起大家的重视。

2001年,波立维获批在中国上市,和阿司匹林实现双抗治疗,解决了支架植入后引起的急性血栓问题,助力中国介入治疗走向进一步的成熟。而如今,中国的介入手术已经达到了国际一流的水平。据估算,约600万以上的中国急性冠脉综合征(ACS)患者和300万卒中患者因波立维而获益。

2012年,波立维的化合物发明专利到期,从原来的独家生产,进入到了多家竞争的新阶段。竞争无疑会给消费者带来益处,仿制药的出现能让更多的患者获得及时的治疗,同时也很大程度上减轻了医保环节的经济负担。从1998年上市到2012年专利到期,非常广泛和长期的临床使用为波立维积累了大量的数据,医药人员对其药性、剂量、适用人群、可能发生的副作用等重要参数都有了相当全面的了解,所以用起来更放心一些。原研药物尽管在价格上要贵一些,但是经常还是会得到医生的推荐,许多患者在经济条件允许的情况下也有这个倾向。

此外,尽管波立维的化合物发明专利到期了,但是波立维原研药的特殊晶型依然在专利保护之下。药企申请专利保护一种特殊的晶型肯定有它的道理,比如波立维的正交专利晶型在稳定性和吸湿性上就比其它非专利的晶型有比较显著的优势。

像波立维这样有预防作用的创新药物正在让心脏病离我们远去。远离了心脏病,更多的人可以尽情地享受健康生活带给我们的快乐。远离了心梗的风险,我们生命一定会绽放出更绚丽的色彩。

作者:医药魔方

本文链接:http://www.maixj.net/inv/boliwei-18148
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